Belangrijke wijziging van behandelrichtlijn ‘Diabetes mellitus type 2’

Volgens recent onderzoek hebben twee klassen glucoseverlagende geneesmiddelen (SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten) cardiovasculaire en renale voordelen. Deze resultaten hebben het Nederlands Huisarts Genootschap en de Nederlandse Internisten Vereniging ertoe aangezet om het behandelalgoritme bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) en een zeer hoog risico op
hart- en vaatziekten te actualiseren. SGLT2-remmers of GLP1-receptoragonisten wordt nu aanbevolen bij 3 groepen patiënten: (a) DM2 met aangetoonde hart- of vaatziekte; (b) DM2 met chronische nierziekte en een matig tot hoog risico op hart- en vaatziekte; (c) DM2 met hartfalen en een verminderde ejectiefractie.

De behandelalgoritmen voor geneesmiddelnaïeve patiënten en patiënten die al met geneesmiddelen behandeld worden, verschillen van elkaar. In beide groepen wordt het gebruik van een SGLT2-remmer aanbevolen als eerste stap. Als de HbA1-waarde boven de individuele streefwaarde ligt, zal metformine worden toegevoegd bij geneesmiddelnaïeve patiënten, terwijl GLP1-receptoragonisten kunnen worden overwogen bij patiënten die al met geneesmiddelen behandeld worden. GLP1-receptoragonisten kunnen ook worden overwogen wanneer SGLT2-remmers gecontraindiceerd zijn.

Diabetes mellitus type 2 is een van de meest voorkomende chronische aandoeningen in Nederland en gaat gepaard met een hoge ziektelast. Het primaire doel van de behandeling van deze aandoening is het voorkómen van complicaties op zowel korte als langere termijn, zoals hypo- en hyperglykemische ontregeling, hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid en amputaties, met als resultaat een
betere kwaliteit van leven en, indien mogelijk, langer leven.

Recent onderzoek met cardiovasculaire uitkomstmaten geven aan dat glucoseverlaging met SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten voordelen bieden in het voorkómen van deze complicaties bij mensen met diabetes mellitus type 2. Dit vormde de aanleiding om een multidisciplinaire werkgroep onder voorzitterschap van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) te vormen, die bestond uit 4 huisartsen, 2 internisten, een apotheker en een
vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland). Deze werkgroep had als taak om de behandelrichtlijnen ‘Diabetes mellitus type 2’ te herzien. De herziene versie is te raadplegen in de richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten. Parallel hieraan is via de Rondetafel Diabeteszorg een procedure gestart om de bijlage 2-criteria van het Zorginstituut voor deze
middelen uit te breiden, om de vergoeding en de richtlijn met elkaar in overeenstemming te brengen.

Effectiviteit

Bij het opstellen van de inhoud van de richtlijn is gebruikgemaakt van een recent gepubliceerde systematische review met netwerkmeta analyse van Palmer et al. De netwerkmeta-analyse berekende op basis van de voorhanden zijnde trials wat het effect is van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten boven op de gebruikelijke zorg; aan de hand van 5 relevante uitkomstmaten: totale sterfte, eindstadium nierfalen, niet-dodelijk hartinfarct, niet dodelijke beroerte en ziekenhuisopnames voor hartfalen. De analyse werd gestratificeerd naar het uitgangsrisico op hart- en vaatziekten.

Bij patiënten met een eerder bewezen hart- of vaatziekte of chronische nierschade hebben zowel SGLT2-remmers als GLP1- receptoragonisten klinisch relevante effecten op de totale sterfte, eindstadium nierfalen, en niet-fataal hartinfarct. SGLT2-remmers hebben daarnaast klinisch relevante effecten op ziekenhuisopnames voor hartfalen, terwijl GLP1-receptoragonisten een klinisch relevant effect op niet-fatale beroerte hebben. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een lager risico op hart- en vaatziekten zijn deze gunstige effecten beduidend kleiner en daarom vooralsnog niet klinisch relevant.
In tabel 1 worden de belangrijke uitkomsten en bijwerkingen weergegeven voor de situatie waarin 1000 mensen met eerder aangetoonde hart- en vaatziekten gedurende 5 jaar worden behandeld met een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist ten opzichte van gebruikelijke zorg. Het ‘number-needed-to-treat’ (NNT) is weergegeven voor de afzonderlijke uitkomstmaten. Omdat patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten – of een recidief daarvan – gedurende de follow-upperiode risico lopen op
meerdere van de onderzochte uitkomsten, is het NNT aanzienlijk lager als de belangrijkste uitkomsten gecombineerd in ogenschouw worden genomen.

Palmer et al. berekenden in hun netwerkmeta-analyse tevens risicoreducties en NNT’s voor patiënten met diabetes mellitus die bekend zijn met chronische nierschade of een combinatie van hart- of vaatziekte en chronische nierschade. Vanwege het hogere uitgangsrisico in deze patiëntengroepen bleken de NNT’s voor de samengestelde uitkomstmaat met SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten nog gunstiger uit te vallen. In de groep met chronische nierschade bedroegen die respectievelijk 11 en 15 en in de
groep met hart- of vaatziekte in combinatie met chronische nierschade 6 en 10.

Bijwerkingen

Palmer et al. leverden eveneens gegevens over de meest voorkomende bijwerkingen. Het gebruik van SGLT2-remmers leidt vooral tot een toename van genitale – vooral mycotische – infecties, terwijl het gebruik van GLP1-receptoragonisten vooral gepaard gaatmet gastro-intestinale klachten. Voor ernstige bijwerkingen als ketoacidose en amputaties aan de onderste ledematen, bleken de uitkomsten onzeker. Ook deze gegevens zijn voor mensen met diabetes die bekend zijn met hart- en vaatziekten samengevat in tabel 1.

Het nieuwe stappenplan voor mensen met een zeer hoog risico

Vanwege de klinisch relevante gunstige effecten van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten voor zeer hoogrisico patiënten, is het advies om hen eerder voor deze middelen in aanmerking te laten komen. Voor wat betreft de definiëring van deze zeer hoog risicogroep is zoveel mogelijk aangesloten bij de omschrijving daarvan in de NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (tabel 2). Vanwege de gunstige effecten bij mensen met diabetes en hartfalen met verminderde linker ventrikelejectiefractie, komt ook deze groep patiënten in aanmerking voor SGLT2-remmers.

Het nieuwe stappenplan zelf staat vermeld in de figuur. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten die nog geen glucoseverlagende medicatie gebruiken en patiënten die dit al wel doen.

Het advies is voortaan om te beginnen met een SGLT2-remmer bij patiënten met aandoeningen zoals beschreven in tabel 2 bij wie diabetes mellitus wordt geconstateerd (met HbA1c > 53 mmol/mol). Bij een contra-indicatie voor SGLT2-remmers kan – zoals vermeld in de richtlijn – worden uitgeweken naar een GLP1-receptoragonist. Bij onvoldoende effect van de eerste stap – te bepalen aan de hand van de HbA1c -streefwaarde, mede afhankelijk van leeftijd en diabetesduur – wordt metformine aan de medicatie toegevoegd. Toevoeging van een GLP1-receptoragonist is de derde stap. Daarna kan gekozen worden uit een van de andere groepen middelen, met de kanttekening dat de combinatie van een GLP-1-receptoragonist en een DPP4-remmer niet zinvol is. De nieuwe richtlijn bevat tevens het advies een SGLT2-remmer – of bij contra-indicatie een GLP-1-receptoragonist – toe te voegen aan de glucoseverlagende medicatie van patiënten die al bekend zijn met diabetes en die behoren tot de in tabel 2 genoemde zeerhoogrisicogroepen. Om hypoglykemieën te voorkomen is het raadzaam bij een HbA1c -waarde < 64 mmol/mol de dosering van sulfonylureumderivaten en insuline te minderen of deze middelen te stoppen. In de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 staan hierover meer gedetailleerde adviezen. De voorkeur voor een SGLT2-remmer berust op het gegeven dat deze middelen over het geheel genomen grotere gunstige effecten op hart- en vaatziekten laten zien dan GLP1-receptoragonisten. Daarbij kunnen SGLT2-remmers oraal worden ingenomen en zijn ze goedkoper dan GLP1-receptoragonisten.

Eén richtlijn voor eerste en tweede lijn, in samenwerking met zorgautoriteiten

Uniek aan de huidige richtlijnherziening was de afstemming tussen eerste en tweede lijn door nauwe samenwerking tussen de NIV en het NHG en de start van een parallelle procedure tot aanpassing van het bijlage 2-advies ten aanzien van SGLT2-remmers. Dat laatste gebeurde via de Rondetafel Diabeteszorg, een structurele samenwerking tussen partijen die in Nederland betrokken zijn bij goede diabeteszorg ter bevordering van snellere toelating en gepast gebruik van innovaties. Op initiatief van de Nederlandse
Diabetes Federatie zitten aan tafel patiënten, zorgverleners, zorgverzekeraars, producenten en andere betrokkenen. Het ministerie van VWS en Zorginstituut Nederland, beheerder van het basispakket aan verzekerde zorg, nemen deel als waarnemer.

Kosteneffectiviteit

Het Zorginstituut laat kosteneffectiviteit een nadrukkelijke rol spelen bij pakketbeslissingen. Het gezondheidszorgbudget kent tenslotte grenzen. Binnen die grenzen moeten keuzen worden gemaakt om tot een optimale verdeling te komen, zodat zo veel mogelijk gezondheidswinst voor de samenleving als geheel wordt verkregen. Bij de berekening van de kosteneffectiviteit van een nieuwe behandeling worden daarom de kosten en effecten daarvan afgezet tegen de kosten en effecten van de bestaande
behandeling. De verhouding tussen deze kosten en effecten is de incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER).

De kosten worden uitgedrukt in euro’s, en de effecten in ‘qualityadjusted life years’ (qaly’s). Dit is een gestandaardiseerde maat: één qaly staat voor een jaar leven in volledige gezondheid. De qaly maakt het mogelijk om de kosteneffectiviteit van verschillende behandelingen met elkaar te vergelijken. Het bedrag dat de maatschappij maximaal bereid is te betalen voor het extra effect van een nieuwe interventie, de ‘willingness to pay’, hangt af van de ziektelast. Bij een aandoening met een hoge ziektelast, zoals diabetes
mellitus, worden doorgaans maximale meerkosten tot € 50.000-80.000 per qaly geaccepteerd.

De incrementele kosteneffectiviteitsratio van de inzet van SGLT2-remmers volgens de richtlijn is € 3304 per qaly ten opzichte van de standaardbehandeling, hetgeen het tot een uitermate doelmatige behandeling maakt. Het Zorginstituut heeft daarom de indicaties voor gebruik van SGLT2-remmers uit de richtlijn overgenomen in het advies aan de minister over de vergoeding van deze middelen.

De richtlijn kan dus meteen geïmplementeerd worden, zodat er optimale zorg kan worden geleverd aan zeer-hoog risicopatiënten. De procedure tot aanpassing van het bijlage-2-advies om de huidige BMI en HbA1c-eis los te laten bij het voorschrijven van GLP1- receptoragonisten aan zeer-hoog risicopatiënten is inmiddels gestart.